Clínica, etiopatogenia y manejo clínico del dolor en la osteonecrosis de los maxilares

Prof. Daniel Torres Lagares, Prof. María Ángeles Serrera Figallo, Prof. Aida Gutiérrez Corrales, Prof. José Luis Gutiérrez Pérez

Facultad de Odontología - Universidad de Sevilla

Autor para correspondencia: Daniel Torres Lagares. E-mail: danieltl@us.es

Palabras clave: Osteonecrosis, Maxilares, Dolor, Manejo clínico, Radioterapia, Bisfosfonatos.

RESUMEN

La osteonecrosis presenta características específicas cuando afecta a los maxilares, por ello, lo que se conoce acerca de las osteonecrosis avasculares en los huesos largos no puede ser trasladado sin adaptación a las osteonecrosis de los huesos maxilares. En la primera parte de nuestro trabajo nos centramos en la etiopatogenia de las osteonecrosis por radioterapia o relacionadas con medicamentos, dos de las osteonecrosis más frecuentes en los maxilares.

La aparición del dolor en estas lesiones es un hecho clínico tardío, que se agrava con la aparición de infección ósea. Los mecanismos de producción de dicho dolor óseo y la forma en que se retroalimentan entre ellos se abordará en la parte intermedia de nuestro trabajo, y finalmente cerraremos revisando las características clínicas generales de las osteonecrosis de los maxilares y el manejo del dolor de esta patología.

Osteonecrosis

La osteonecrosis es un cuadro cuya característica principal es la necrosis del tejido óseo. Dicha necrosis, en un porcentaje importante de los casos que afectan al hueso, se asocia a la falta de vascularización, por lo que se utiliza el término de osteonecrosis avascular. También se ha utilizado el término de necrosis atraumática, haciendo referencia a que la necrosis acontece sin que exista un episodio previo traumático, y orientando a una etiopatogenia distinta.

La osteonecrosis avascular es muy frecuente en los huesos largos, y cobra especial importancia, por su frecuencia y sobre todo por sus efectos limitantes y repercusión en los sistemas de salud, cuando afecta a la cabeza del fémur.

La osteonecrosis avascular puede tener distintos factores precipitantes, aunque e l destino final siempre es la disminución del flujo sanguíneo, lo cual lleva a la isquemia del hueso y finalmente, a su necrosis.^1,2

Se han descrito varios de estos factores precipitantes. Por ejemplo, una coagulación intravascular puede dar lugar a una oclusión trombótica y llevar a una disminución del flujo sanguíneo (similar a como lo haría un trauma que interrumpiera el aporte vascular a una zona del hueso), lo que desencadenaría una isquemia que afectaría a un terreno mayor o menor en función del tamaño del trombo y del vaso afectado.

Los corticosteroides y el alcohol también pueden considerarse factores relacionados con esta enfermedad, pues pueden dar lugar a una embolia grasa, que puede llevar a una compresión extravascular y de ahí a una disminución del flujo sanguíneo con los efectos anteriormente descritos.

En este sentido, se han identificados algunos hallazgos importantes que demuestran esta relación. Por ejemplo, el alcohol estimula la adipogénesis e inhibe la osteogénesis por parte de las células madre de la médula ósea.^3,4 También se han identificados determinadas asociaciones entre alteraciones genéticas relacionadas con el metabolismo graso o alcohólico y un mayor riesgo de aparición de esta patología (polimorfismo en los genes que codifican las enzimas que metabolizan el alcohol, en el gen COL2A1 o en genes de resistencia a varias drogas).^5,6

Una vez que se ha producido la isquemia, el resto de los mecanismos patogénicos son similares, comenzando por la necrosis de los osteocitos. Esto inicia una respuesta reparadora que no puede llevarse a cabo por la falta de aportación sanguínea al hueso, desembocando en una pérdida de integridad estructural y colapso de la estructura ósea con consecuencias distintas en función del hueso afectado y de la carga o funciones a que estuviera sometido.

Los vasos sanguíneos intraóseos también pueden ser dañados directamente por vasculitis, irradiación o quimioterapia.^7,8 En este sentido, los huesos más expuestos serán los que han sufrido directamente este tipo de agresiones. Por supuesto, la irrigación colateral ósea puede suplir un daño menor de la vascularización y en ese caso puede encontrarse sólo una vulnerabilidad limitada en una determinada zona ósea.⁹

Una vez que el límite crítico de isquemia es alcanzado, la lesión necrótica es similar, ya sea iniciada por un mecanismo u otro, sin haber evidencia de diferencias morfológica s. Hasta las 72 horas de isquemia no hay signos histológicos de daño,¹⁰ después aparece necrosis de las células hematopoyéticas, endoteliales y lipocitos. La muerte de los osteocitos hace que aumente el número de espacios lacunares vacíos en el interior del hueso afectado.

La apertura de los lisosomas acidifica el medio, los lipocitos liberan ácidos grasos, los cuales reaccionan con el calcio extracelular, dando lugar a un proceso de saponificación y formándose jabones insolubles. La manifestación clínicamente detectable más temprana que aparece es un aumento en el contenido acuoso en la médula grasa que puede identificarse mediante resonancia magnética. Más adelante, las grasas saponificadas pueden calcificarse y ser evidentes en exploraciones radiológicas.¹¹

Como hemos indicado anteriormente, tras la muerte celular se inicia un proceso de reparación, a través de un proceso inflamatorio dependiente de los tejidos sanos adyacentes. Se inicia el crecimiento de un tejido fibroso vascular a través de los canales medulares del área necrótica, que junto a la formación de nuevos vasos permite la llegada de células mesenquimales primordiales a dicha área afectada.¹² Estas células se diferenciarán en osteoclastos y osteoblastos, y comenzarán a depositar hueso inmaduro en los espacios libres, reabsorbiendo también, lentamente, el hueso medular no viable, dando lugar a un proceso de reemplazamiento de hueso no viable por hueso inmaduro. Por desgracia, el hueso nuevo formado no llega a tener la solidez estructural del hueso inicial, produciendo algunos problemas que escapan al objetivo de esta ponencia.

Osteonecrosis de los maxilares

En el caso de los maxilares la mayor parte de las osteonecrosis no se relaciona n con embolias grasas o coagulaciones intravasculares. Los maxilares presentan una alta irrigación, lo que podría hacerlos especialmente poco susceptibles a este tipo de inicio de osteonecrosis. Esta alta irrigación puede estar relacionado con que la boca es puerta de entrada al organismo de una gran cantidad de posible s patógenos. De hecho, esta alta irrigación en esta zona del organismo es uno de los factores que está más relacionado con la baja tasa de infecciones que se producen en esta área, en relación con la gran cantidad de microorganismos que se concentran allí.

No obstante, esto no significa que las osteonecrosis no aparezcan en los maxilares, si no que éstas tienen una tipología diferente a las osteonecrosis de los huesos largos. En particular, nos centraremos en dos tipos de osteonecrosis que podrían incluirse como las de más frecuente aparición en estos huesos: la osteoradionecrosis y las necrosis mediadas por medicamentos.

Las osteoradionecrosis, como hemos apuntado anteriormente, son necrosis avasculares, mediadas por un daño directo de los vasos sanguíneos tras un tratamiento radioterápico que afecta al hueso de forma local (aunque también puede acontecer tras un tratamiento quimioterápico, con afectación sistémica, en cuyo caso se debería hablar de osteoquimioradionecrosis o quimionecrosis).

La osteoradionecrosis afecta a entre el 2 y el 22% de los pacientes que se encuentran bajo radioterapia de cabeza y cuello. Aunque algunos textos las definen como un área de hueso expuesto que persiste por más de tres meses sin que se realice el diagnóstico de alguna otra causa que lo produzca, esta definición no es la más acertada, pues se han descrito situaciones de osteoradionecrosis perfectamente identificadas de forma radiográfica, sin que se haya producido una ruptura de la mucosa oral o la piel.^13,14

Marx, en 1983, identificó a la triada hipoxia, hipovascularización e hipocelularidad como la responsable de la etiología de la osteoradionecrosis. Como hemos visto anteriormente, esta situación de falta de riego vascular e hipoxia es común a muchos otros cuadros de osteonecrosis. En esta línea se propuso el uso de oxígeno hiperbárico para maximizar la oxigenación de los tejidos óseos y evitar la aparición y/o progresión de la osteorreadionecrosis. Dicho uso sigue estando plenamente vigente en nuestros días.¹⁵

La segunda de las formas clínicas que son de más frecuente aparición en los maxilares son las osteonecrosis relacionadas por medicamentos. Han sido varios los agentes químicos o fármacos que se han relacionado con la aparición de esta complicación, que habitualmente no aparece en otros huesos de la economía, y afecta con especial frecuencia a los maxilares. En breve haremos un repaso de dichos fármacos, pero en estos momentos vamos a centrarnos en las causas de esta especial predilección por los huesos maxilares.

Según distintos autores, son varias las causas que justificarían en este hecho: (1) La presencia de dientes en ellos hacen que exista una vía más directa de colonización bacteriana que pueda alcanzar el interior del hueso. (2) En bastante de s u extensión, los maxilares están separados del medio externo por una fina cubierta de mucosa, además, sometida a importante estrés mecánico a partir de la masticación.³ La cavidad oral es una de las localizaciones más sépticas del organismo, tanto e n cantidad como en variedad de microorganismos. (4) Las infecciones dentales pueden propagarse al interior del hueso, dando lugar a infecciones odontogénicas, que no acontecen en ningún otro hueso de la economia.⁵ También hay que considerar la gran cantidad de intervenciones que se realizan en el interior de la cavidad oral, buscando la salud oral, la mayoría de ellas traumáticas o invasivas, lo cual podría dar lugar a complicaciones infecciosas que se podrían extender al hueso.

Por otro lado, Cardemil, et al.¹⁶ han descrito que los niveles de expresión de los marcadores de aposición y resorción ósea son diferentes entre la mandíbula y la tibia, lo cual indicaría un metabolismo diferenciado que podría reflejarse en el tipo y frecuencia de aparición de patología tales como la osteonecrosis. En concreto, la remodelación ósea en los huesos maxilares se produce a un ritmo mayor en comparación con otros huesos del cuerpo, lo cual lo haría más susceptibles a factores que interfirieran este recambio, al igual que los tejidos con una alta tasa de recambio celular son más damnificados que aquéllos que tienen una tasa de recambio menor cuando se aplica radioterapia.

Centrándonos en los fármacos que se han relacionado en los últimos años con la osteonecrosis de los maxilares, son varios los conceptos que se han manejado: BRONJ (Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Jaw), ARONJ (Antiresorptive Related Osteonecrosis of the Jaw), MRONJ (Medication Related Osteonecrosis of the Jaw) o DRONJ (Denosumab Related Osteonecrosis of the Jaw) son algunos de ellos. El uso de estas drogas, que persiguen disminuir la resorción ósea, viene justificado por la aparición de osteoporosis o lesiones cancerígenas óseas, que pueden dar lugar a pérdida ósea neta y a fracturas óseas patológicas.

Dentro de los fármacos utilizados para este objetivo, se encuentran los bisfosfonatos, algunos anticuerpos monoclonales, como el denosumab, y determinados agentes anti - angiogénicos, como el sunitinib. Pese a que son drogas de muy distinta composición y familia, todas ellas se han relacionado con la aparición de osteonecrosis en los huesos maxilares. Todas ellas estarían dentro del término MRONJ (Medication Related Osteonecrosis of the Jaw). Sólo aquéllas producidas por bisfosfonatos (BRON J (Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Jaw)) o por denosumab (DRONJ (Denosumab Related Osteonecrosis of the Jaw)) se englobarían dentro del concepto ARONJ (Antiresorptive Related Osteonecrosis of the Jaw). En cuanto al momento en que se detecta esta complicación en relación con estos fármacos, el primero con el que saltaron las alarmas fueron los bisfosfonatos, seguidos del denosumab. Los agentes anti-angiogénicos han sido los últimos fármacos en incorporarse a este grupo, por el momento.

Los bisfosfonatos han sido fármacos utilizados con un gran éxito tanto en la prevención y tratamiento de la pérdida ósea en casos de osteoporosis como en el detenimiento de la progresión de lesiones óseas cancerígenas.

Existen varios tipos de estos fármacos. En la primera generación podemos citar como ejemplo el etidronato, que además es utilizado como referencia para comparar la potencia de fármacos aparecidos en generaciones siguientes. Dentro de la segunda generación de los bisfosfonatos podemos citar al alendronato, ibandronato o pamidronato, y ejemplos de la tercera generación serían el risedronato y el zoledronato. Aquello bisfosfonatos qué contienen nitrógeno son por lo general mucho potentes en su actividad resortiva que los bisfosfonatos de primera generación.

Los bisfosfonatos presentan una fuerte afinidad por la hidroxiapatita. Más o menos la mitad de la dosis administrada se retiene en la matriz ósea quedando allí alojada durante una gran cantidad de tiempo (la vida media del alendronato en el tejido óseo es cercana a los diez años).^17,18

Una vez que el bisfosfonato que se encuentra en la matriz ósea es incorporado a los osteoclastos a través del proceso de reabsorción, éste actúa alterando distintas rutas metabólicas que dan lugar a la desestructuración del citoesqueleto, provocando como resultado la desaparición del reborde en cepillo típico de estas células y por el que se produce la resorción ósea. Este hecho induce la apoptosis del osteoclasto.

Vamos a centrarnos ahora en su mecanismo de acción y como éste se relaciona con la aparición de osteonecrosis. Una de las hipótesis que indicaría la manera en que los bisfosfonatos dan lugar a la osteonecrosis es una excesiva reducción de la tasa de recambio ósea. Esta reducción drástica facilitaría la aparición de necrosis cuando fuera necesaria una reparación ósea. Sin embargo, no llega explicar por qué no aparecen osteonecrosis de forma más frecuente en otros huesos largos, donde la reparación ósea también tiene lugar. Además, existen estudios que no han sido capaces de evidenciar que una reducción de la tasa de recambio sea la causa de este tipo de lesiones. Por ejemplo, Chapurlat, et al.¹⁹ no encontraron diferencias significativas entre sus grupos de estudios (pacientes con tratamiento de bisfosfonatos por más de tres años, frente a pacientes control) e en relación con el número de microcracks óseos, pese a una marcada reducción en la tasa de recambio óseo.

Stepan, et al.²⁰ también encontraron hallazgos similares, aunque este estudio s í encontró, sin embargo, una correlación entre la densidad del cuello femoral y la acumulación de microcracks tras iniciar el tratamiento con alendronato.

Por otro lado, varios estudios han mostrado que tras la iniciación con terapia de bisfosfonatos, el recambio óseo rápidamente se sitúa y se mantiene en los niveles premenopáusicos sin un riesgo adicional de fracturas óseas. Por tanto, podríamos decir que no existen casos documentados de osteonecrosis maxilar debida a la excesiva disminución del recambio óseo tras iniciar el tratamiento con bisfosfonatos.²¹ Esto deja abierta la cuestión de cuál es realmente la etiología de la osteonecrosis por bisfosfonatos.

Posteriormente a la identificación de los bisfosfonatos como fármacos relacionados con la osteonecrosis de los maxilares, se identificó otros fármacos con similares consecuencias: los anticuerpos monoclonales anti -RANKL (Receptor Activator of NF κB Ligand) (denosumab). Este fármaco también es muy potente y efectivo en el control de la pérdida de masa ósea en pacientes con osteoporosis, con varios estudios positivos con muestras muy importantes y sin detección de osteonecrosis.²² El primer caso de osteonecrosis de los maxilares ligada a denosumab fue descrito en 2010 por Taylor, et al.²³ A partir de aquí se presentaron nuevos casos, hasta concluir, incluso, que la frecuencia de la osteonecrosis relacionada con denosumab es mayor a la relacionada con bisfosfonatos.²⁴

Centrándonos en la acción antirresortiva del denosumab, RANKL es su principal diana terapéutica. RANKL es una de las más importantes citoquinas reguladoras de las funciones vitales de los osteoclastos.

RANKL es producido por osteoblastos y células mesenquimales y se une a receptores de membrana expresados por los preosteoclastos (RANK), poniendo en marcha su diferenciación a osteoclastos. Las mismas células que secretan RANKL fabrican otra molécula, la osteoprotegerina (OPG), que se une al RANKL impidiendo la unión de éste a los receptores de membrana específicos en el precursor del osteoclasto. De esta manera, la aparición de dicha diferenciación de preosteoclasto a osteoclasto está gobernada por el balance entre RANKL y OPG.

El importante efecto antirresortivo del denosumab se basa en que, al igual que la OPG, se une e inactiva a RANKL, por lo que la aparición de nuevos osteoclastos funcionantes se detiene.

Las diferencias entre los mecanismos de acción de bisfosfonatos y denosumab son evidentes. Mientras los primeros afectan al osteoclasto diferenciado, a la célula adulta, y producen su apoptosis, el denosumab no afecta a la vida celular, pues actúa evitando la diferenciación de estos. De esta manera, la acción del denosumab es mucho más reversible que la de los bisfosfonatos. En los estudios de Niimi, et al.²⁵, una vez retirada la medicación con denosumab, se identificó un efecto rebote asociado a fracturas vertebrales, lo cual es un aspecto para tener muy en cuenta.

Si la hipótesis etiopatogénica de que la disminución en el recambio óseo es el origen de la osteonecrosis fuera cierta (aunque como hemos visto no existen pruebas muy potentes en este sentido), esto explicaría por qué el denosumab estaría relacionado con esta patología. Por otro lado, sí que existen situaciones que podrían indicar a una etiología conjunta o multifactorial, por ejemplo, basado en el hecho de que en pacientes que están tomando antiresortivos potentes, las infecciones y otras causas pueden ser los detonantes de la osteonecrosis.²⁶

El tercer grupo de fármacos que se relacionan actualmente con la osteonecrosis de los maxilares son los agentes anti-angiogénesis, como los inhibidores de la tirosin -kinasa, anticuerpos monoclonales anti -VEFG (factor de crecimiento vascular endotelial) humano, y los inhibidores de mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin, diana de rapamicina en células de mamífero).²⁷

Con todo, aún se están detectando e informado nuevos fármacos cuyo uso puede verse relacionado con la aparición de osteonecrosis de los maxilares. Por ejemplo, el romosozumab, un anticuerpo monoclonal anti-esclerotina, también se ha identificado como relacionado con MRONJ, aunque éste es un agente formador de hueso, no un fármaco antiresortivo.²⁸

Nos quedaría abordar como los agentes antiangiogénicos actúan para evitar la pérdida de masa ósea. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Este factor de crecimiento está sobreexpresados en diferentes tumores humanos y es indispensable para la diferenciación osteogénica y la formación del hueso. El uso de estos fármacos busca una limitación del desarrollo de las lesiones en los pacientes oncológicos o un mantenimiento de la masa ósea en pacientes osteoporóticos, por lo que es muy frecuente su uso en combinación con bisfosfonatos. De ahí que, en ocasiones, sea difícil discernir si la osteonecrosis está producida por uno de los fármacos o por un efecto sinérgico entre ambos, aunque hay algunos casos en que la relación con los antiangiogénicos parece clara.²⁹

Dolor óseo: mecanismos de producción

Entrando en el ámbito del dolor producido durante la osteonecrosis de los maxilares, debemos indicar que el dolor óseo presenta algunas características distintas de otros tipos de dolor. Por ejemplo, el dolor con origen en la piel es más vívido sensorialmente y se puede acompañar de dolor muscular. De igual manera, la respuesta al tratamiento con opioides y con inhibidores de prostaglandinas es distinta en un dolor superficial que, en un dolor óseo, y aunque hay muchos aspectos que se conocen, también existen algunos puntos oscuros en relación con el mecanismo del dolor óseo.³⁰

La nocicepción ósea es procesada por el sistema nervioso central de una manera similar al dolor producido en otros tejidos de origen mesodérmico como las articulaciones o el músculo. De esta forma, se ha descrito y debe ser tenido en cuenta el fenómeno de sensibilización central, que da lugar a una hiperalgesia secundaria y alodinia.³¹ Este fenómeno consiste en que la hiperexcitabilidad neuronal da lugar a la disminución de los umbrales a los distintos estímulos, en nuestro caso al doloroso, que pasa a ser identificad o en una mayor amplitud.³² Se han encontrado en el hueso y la médula ósea nervios sensibles a péptidos nociceptivos como la sustancia P o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).^33,34

El osteoma osteoide, una lesión ósea muy dolorosa y, precisamente por eso, su estudio siempre ha tenido gran interés, pues no todas las lesiones óseas se acompañan de dolor. En distintos estudios histológicos sobre esta lección se encontraron, en la parte externa de la lesión, fibras amielínicas en vecindad y asociadas a los vasos sanguíneos. En el núcleo de la lesión, se identificaron fibras finas mielínicas en relación con los vasos óseos. Ambas estructuras compartían los espacios haversianos perivasculares para alcanzar todo el espesor de la lesión.³⁵

Se han descrito distintos mecanismos que podrían ser responsables del dolor óseo. El primero de ellos estaría relacionado con la inflamación. Las prostaglandinas tienen un papel importante en el dolor articular y se ha confirmado que la hiperalgesia que se observa durante las fases inflamatorias en distintos tejidos depende de la presencia de prostanoides. También se sospecha que las prostaglandinas están relacionadas con los mecanismos de pérdida ósea que acontecen durante la inflamación o inmovilización ósea. ³⁶

La producción de las principales prostaglandinas está relacionada con la enzima ciclooxigenasa. Su producción está estimulada por citoquinas, factores de crecimiento, mediadores inflamatorios y hormonas.³⁷ Hay dos tipos de ciclooxigenasa: la COX 1 que está presente de forma permanente en la mayor parte de los tejidos y la COX 2, cuya aparición está inducida por distintos procesos, por ejemplo, inflamación.³⁸

L a producción fisiológica de prostaglandinas en el hueso parece depender de la COX 2.³⁹ Por tanto, cuando aparecen prostaglandinas en el hueso, podemos concluir que existen las condiciones para que se produzca una hiperalgesia mediada por la inflamación. Por otro lado, se ha demostrado que la producción de prostaglandinas estaba aumentada de 5 a 30 veces en hueso infectado. [40] Esto, como veremos más adelante, puede relacionarse con aspectos típicos de la osteonecrosis de los maxilares, en relación con que la infección puede ser un punto interesante a tener en cuenta, tanto como proceso gatillo en la generación de una osteonecrosis en un paciente en tratamiento con bisfosfonatos, como a que su efecto clínico puede dar lugar a la aparición de dolor óseo, cuando en fases iniciales éste no estaba presente.

Siguiendo con el ejemplo del osteoma osteoide, las concentraciones de PGE 2 (prostaglandina E2) se encuentran aumentadas respecto al hueso normal, mientras que este aumento de producción no se observa en otros tumores óseos (como por ejemplo los tumores de células gigantes) que suelen ser menos dolorosos.^41,42

El dolor óseo metastásico responde bien a la radiación en dosis de 40-50 Grey, fraccionada a 2 Grey por día.⁴³ La radiación es efectiva en el 70 -80% por ciento de los casos, fundamentalmente debido a la inhibición de la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria.³² De forma similar, los bisfosfonatos afectan a la producción de IL -6, IL -1 y TNF -a.⁴⁴ Ya que el dolor óseo es frecuentemente disminuido por los bisfosfonatos, es razonable asumir que el dolor experimentados en esta situación o en situaciones similares está relacionado con IL -6 e indirectamente con las prostaglandinas.

Un segundo mecanismo del dolor óseo sería el causado por las fracturas. La fractura ósea causada por un trauma es evidentemente dolorosa, pero en el caso específico que nos ocupa tiene más interés averiguar si las microfracturas producidas en el curso de osteonecrosis, osteoporosis u otras situaciones pueden también causar dolor. También es posible que el dolor óseo sea producido no tanto por la fractura como por la fase inflamatoria relacionada con la cicatrización ósea que se pondría en marcha tras la aparición de dichas microfracturas.

El estudio de Nussbaum, et al.⁴⁵ identificó que microfracturas trabeculares asociadas con reparación ósea daban lugar a dolor, pero también que no todas las facturas llegaban a ese umbral doloroso. Nussbaum, et al. identificaron que la fractura era la principal causa del dolor más que el proceso reparador. No obstante, estudios como el de Mills, et al.⁴⁶ ponía más el énfasis en el proceso reparador que en la fractura como fuente del dolor. En estudios como el de Tolino, et al.⁴⁷ se relacionó la disminución de la pérdida de masa ósea con una significativa reducción del dolor lo cual indicaría que la microfractura es la causa del dolor en la osteoporosis.

Otro mecanismo dolor óseo es el cambio en la presión intraósea. Este mecanismo sería similar al identificado en el diente y que actúa a través de los túbulos dentinarios. Una desecación rápida de la superficie dentinaria da lugar a un cambio de presión que se traslada a través de los canalículos dentinarios hasta irritar a los elementos nerviosos alojados en la pulpa dental.⁴⁸ De la misma manera, estímulos mecánicos, en forma de ondas de presión, viajan de unos a otros compartimentos óseos, afectando a los elementos nerviosos intraóseos. No obstante, este aspecto no está bien entendido actualmente, [49] si bien en el hueso hay compartimentos con paredes rígidas, y una inflamación asociada a una vasodilatación podría dar lugar a un aumento de presión que estimularía a las fibras nociceptivas. [50]

Un último factor que considerar en la génesis del dolor óseo es un déficit o interrupción en la circulación. La circulación deficiente puede dar lugar a dolor óseo por un mecanismo indirecto. [51] Un aumento en la presión puede dar lugar a una oclusión arterial, que condicionaría una hipoxia más grave que una oclusión venosa. No obstante, incluso un aumento de presión moderado podría afectar la microcirculación: u na oclusión venosa da lugar a una reducción moderada en la tensión parcial de oxígeno en el hueso. No sería necesario, incluso, llegar a la oclusión del vaso: cuando la presión venosa alcanza el mismo nivel que la arterial (aún sin llegar a ocluir la vena) el aporte sanguíneo casi siempre se paraliza. [52] Cuando esta situación se mantiene por más de tres horas hay una respuesta inflamatoria y las células endoteliales estimuladas por la hipoxia producen metabolitos del ácido araquidónico los cuales también están implicados en la hiperalgesia como hemos visto anteriormente. [48] Por otro lado, durante la infección pueden aparecer trombos en pequeños vasos, lo cual también podría dar lugar a fases de hipoxia que haría aumentar el dolor producido por el mecanismo anterior. Este aspecto también debe ser tenido en cuenta en la producción de dolor en las osteonecrosis de los maxilares, pues como veremos más adelante, las fases clínicamente más graves y dolorosas suelen asociarse a la aparición de procesos infecciosos.

Formas y manejo clínico de la osteonecrosis de los maxilares

En relación con las formas clínicas de la osteonecrosis mediadas por medicamento, según los principales documentos de consenso, se distinguen cuatro estadios.^53-55 El estadio 0, en el que no hay apariencia de exposición o necrosis del hueso y sí pequeñas lesiones osteolíticas visibles desde un punto de vista radiológico. En el estadio 1 se identifica exposición del hueso de un cuadrante o menos, sin osteolisis más allá del alveolo y sin presencia de infección. En el estadio 2 habría una exposición de hueso en dos o más cuadrantes sin evidencia de osteolisis más allá del alveolo, pero con presencia de infección con dolor e inflamación. El estadio 3 sería una extensión del estadio 2, con exposición de hueso en dos o más cuadrantes, con fractura patológica o fístula subcutánea.

En un enfoque simplificado del abordaje terapéutico de la osteonecrosis en estos estadios, podríamos hablar de que durante el estadio 0 no hay tratamiento indicado, sólo dar instrucciones de higiene oral y eliminar cualquier causa de inflamación o infección dental. En el estadio 1 se deberían dar instrucciones de higiene oral, y usar enjuagues de clorhexidina al 0,12%, tres veces al día, manteniendo un seguimiento clínico.

En el estadio 2 se debería añadir el tratamiento antibiótico con penicilinas (o doxicilina en caso de alérgicos) de forma continua o hasta que el dolor o infección esté n controladas. Otras opciones sería el uso de levofloxacino o azitromicina en los episodios s sintomáticos. En esta fase no se recomienda realizar desbridamiento por el riesgo de exposición ósea. En el estadio 3 el manejo sería similar al estadio anterior, pero con extirpación ósea que puede llegar en casos graves a hemimandibulectomías.⁵⁶

C entrándonos en el uso de analgésicos, podemos decir que éstos son una herramienta válida en el manejo de este tipo de pacientes, siempre que exista sintomatología asociada. El uso de analgésicos se indicará para mitigar el dolor crónico y se indicarán solo s o acompañados de enjuagues en el estadio 1, 2 y 3, cuando los signos y síntomas sean evidentes e incluso en el estadio 0, cuando existan signos y síntomas inespecíficos. [57] Para paliar el dolor, los AINES (antinflamatorios no esteroideos) han demostrado ser útiles en el tratamiento, además de estimular las terminaciones nerviosa s libres de tejidos periósticos. [58] Con el control del dolor crónico, estaremos favoreciendo la calidad de vida del paciente y por consiguiente estaremos cumpliendo una de las misiones más importantes en el manejo de pacientes con MRONJ o que estén en riesgo de padecerla.

Volviendo al manejo clínico y a partir de revisiones realizadas por nuestro equipo,^59,60 identificamos siete formas de abordaje de este tipo de lesiones:

·         Protocolo 1: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico.

·         Protocolo 2: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y sin medidas coadyuvantes.

·         Protocolo 3: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico mínimamente invasivo y medidas coadyuvantes.

·         Protocolo 4: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico invasivo y sin medidas coadyuvantes.

·         Protocolo 5: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico, tratamiento quirúrgico invasivo y medidas coadyuvantes.

·         Protocolo 6: Medidas coadyuvantes, seguimiento clínico y radiológico.

·         Protocolo 7: Tratamiento conservador, seguimiento clínico y radiológico y medidas coadyuvantes.

A partir de los resultados encontrados en la literatura, parece que en el estadio 0, el mejor protocolo, por ser el único con datos, es el protocolo 5. En el estadio 1, el mejor protocolo es el número 3, seguido del 2. En el estadio 2 y 3, el mejor protocolo por índice de curación es el protocolo 3, seguido del 5.

La efectividad de cada terapia y protocolo, irán en función del estadio de ONM en el que se encuentre el paciente, así como los factores de riesgo de la osteonecrosis (tipo de bisfosfonato empleado, factores locales, sistémicos y demográficos). El control de estos dos parámetros será importante para evitar la progresión a estadios más avanzados de la enfermedad.

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